Ghid de diagnostic și tratament al angioedemului ereditar

Dumitru Moldovan1, 2, 3, Enikő Mihály1, 2, Noémi-Anna Bara1, Zsuzsa Jeremiás1, Valentin Nădășan1, 3

  1. Rețeaua Română de Angioedem Ereditar, Tîrgu Mureș, România
  2. Spitalul Clinic Județean Mureș, Tîrgu Mureș, România
  3. Universitatea de Medicină și Farmacie Tîrgu Mureș, România
 

DEFINIȚIE

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară caracterizată de episoade recurente de edem care poate apărea în orice regiune a corpului, cel mai des la nivelul pielii sau a mucoasei tractului respirator sau gastrointestinal [1, 2]. Deşi edemul este autolimitat, edemul laringian poate cauza asfixie fatală, iar durerea dată de atacurile periferice și abdominale poate fi invalidantă.

CLASIFICARE

AEE poate fi clasificat în 3 tipuri după nivelul şi funcţionalitatea inhibitorului C1 (C1-INH): tipul 1 (AEE-1), tipul 2 (AEE-2) şi AEE cu C1-INH normal (AEE nC1-INH).

AEE-1 are cea mai mare prevalenţă, reprezentând aproximativ 85% din cazuri şi este consecinţa nivelurilor scăzute de C1-INH.

AEE-2 reprezintă aproximativ 15% din cazuri şi este caracterizat de niveluri serice normale dar cu funcţie alterată de C1-INH.

AEE-C1-INH-1și 2 (în continuare AEE-C1-INH) sunt cauzate de mutaţii la nivelul genei care codifică C1-INH (SERPING1). În aproximativ 25% din cazuri, boala este cauzată de o mutaţie de novo.

AEE nC1-INH este asociat cu o mutaţie în gena factorului XII (AEE-FXII) sau este de cauză necunoscută şi este mult mai rară decât AEE-C1-INH [6, 7].

PREVALENȚĂ

AEE-C1-INH este o boală autosomal-dominantă, care afectează aproximativ 1:50.000 de indivizi indiferent de etnie [1, 6], ceea ce sugerează că în România există aproximativ 400 de persoane afectate de această boală.

PATOGENIE

În AEE, edemul rezultă din producţia în exces a bradikininei, o substanţă cu puternică acțiune vasodilatatoare. La pacienţii cu AEE, s-a arătat că nivelurile plasmatice de bradikinină cresc de până la 7 ori faţă de normal în cursul episoadelor de angioedem [8]. Bradikinina se formează prin scindarea kininogenului, o substanţă cu greutate moleculară mare, de către kalicreina plasmatică. C1-INH inhibă puternic activitatea kalicreinei plasmatice și a factorului XII. Nivelurile sau funcţia scăzută ale C1-INH pot duce la eliberare excesivă de bradikinină, ceea ce creşte permeabilitatea vasculară, contractă muşchii netezi şi stimulează receptorii de durere [5, 9].

Histamina şi alţi mediatori mastocitari nu sunt direct implicaţi, ceea ce explică lipsa răspunsului la antihistaminice, corticosteroizi şi epinefrină şi deosebeşte această formă de angioedem de cel asociat cu urticarie.

MANIFESTĂRI CLINICE

Pacienţii cu AEE au atacuri acute de angioedem la nivelul ţesuturilor moi subcutanate sau submucoase. În general, simptomele apar pentru prima dată în copilărie sau adolescenţă, se agravează în timpul pubertăţii şi persistă de-a lungul vieţii. Vârsta medie la debutul simptomatologiei este între 8 şi 12 ani. O proporție de 75% dintre pacienţi au primul atac până la vârsta de 15 ani [10, 11].

Frecvența atacurilor variază considerabil. În medie, pacienţii netrataţi pot avea atacuri la fiecare 7 -14 zile [1, 12], iar pacienţii a căror boală este bine controlată cu terapie profilactică de lungă durată pot fi asimptomatici până la un deceniu sau chiar mai mult [11, 12]. În mod caracteristic, atacurile netratate durează 1-5 zile. Edemele nu lasă godeu, nu sunt pruriginoase, sunt autolimitate şi pot fi localizate la nivelul extremităţilor, feţei, căilor respiratorii superioare, abdomenului sau organelor genitale.

Atacurile de la nivelul extremităţilor afectează 96% din pacienţi şi se pot manifesta prin desfigurare şi invaliditate pronunţată, fiind deseori însoţite de dureri severe şi interferează cu activitatea de zi cu zi. De obicei, este implicată o singură regiune a corpului. 15% dintre pacienţi au avut edeme simultane în două sau mai multe regiuni ale corpului [13-15].

Edemul facial se complică în peste o treime dintre pacienţi cu obstrucţia căilor aeriene superioare. Apariţia angioedemului la nivelul căilor respiratorii superioare poate să cuprindă corzile vocale şi laringele şi poate duce la moarte prin asfixie, fiind principala cauză determinantă a ratei înalte de mortalitate asociată cu AEE [16, 17]. Printre factorii declanşatori ai atacurilor laringiene la pacienţii cu AEE se numără traumatismele locale, cum ar fi intervenţiile dentare, endoscopiile sau intubaţia orotraheală în cursul anesteziei [11, 16, 18, 19].

Atacurile abdominale pot cauza greţuri, vărsături, diaree și dureri puternice, mimând abdomenul acut chirurgical, care poate avea ca rezultat intervenţii chirurgicale nejustificate. În cazuri extreme, poate duce la lipotimie din cauza hipovolemei. Afectarea gastrointestinală e prezentă în peste 92% din cazuri la pacienţii adulţi cu AEE [11, 16, 19].

Au fost propuşi numeroşi posibili factori declanşatori în cazul AEE, printre care frigul, traumatismele minore, sedentarismul sau ortostatismul prelungit, medicamentele (de ex. inhibitorii ai enzimei de conversie a angiotensinei, estrogenii), infecţiile sau stresul. Totuşi, multe dintre atacuri survin fără un factor declanşator evident iar aceştia pot să nu declanşeze întotdeauna un atac la acelaşi individ [18, 20].

Aproximativ 40-87% din edemele cauzate de AEE sunt precedate (cu până la 16 ore înainte) de simptome prodromale cum ar fi eritem marginat, fatigabilitate, astenie sau discomfort local [13, 21, 22].

DIAGNOSTIC

Depistarea şi diagnosticul precoce al AEE, pe cât posibil înaintea debutului simptomelor, este crucial pentru stabilirea tratamentului corespunzător, menţinerea calităţii vieţii, dar şi pentru că primul atac laringian poate să fie fatal.

Diagnosticul se stabileşte prin evaluarea atentă a simptomelor şi a istoricului familial şi este confirmat prin teste de laborator.

Simptomele clinice de edem recurent, fără urticarie, durere abdominală neexplicată trebuie să ridice suspiciunea de AEE, în special la pacienţii cu istoric familial pozitiv. Lipsa istoricului familial nu exclude diagnosticul, deoarece până la 25% dintre pacienţii cu AEE au mutaţii spontane la nivelul genei C1-INH [12, 18, 23].

Măsurarea nivelurilor serice ale C4, activităţii antigenice şi funcţionale a C1-INH sunt principalele teste de laborator folosite în diagnosticarea AEE-C1-INH. (Tabelul 1).

C4 este considerat, în general, ca o metodă cost-eficientă de screening pentru AEE. Prezintă niveluri scăzute în 98% din cazurile de AEE-C1-INH şi aproape în 100% din cazuri în cursul atacurilor [3, 5].

Diagnosticul este confirmat de activitatea scăzută a proteinei C1-INH.

 

Tabel 1. Rezultatele analizelor de laborator în angioedemul ereditar
 
C4
Antigenul C1-INH
Funcţia C1-INH
HAE - 1
HAE - 2
Normal sau
HAE – nC1-INH
 
 
 
- mutaţia F XII
Normal
Normal
Normală
-cauză necunoscută
Normal
Normal
Normală
Referinţe [5, 18, 24].
 

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Diagnosticul diferenţial al AEE-C1-INH include: AEE nC1-INH, deficienţa dobândită de C1-INH (AED-C1-INH), angioedemul indus de IECA (AE-IECA), angioedemul idiopatic histaminergic dobândit (AED-HI) şi angioedemul idiopatic nonhistaminergic dobândit (AED nHI) .

AEE nC1-INH se aseamănă cu AEE-C1-INH, dar există diferenţe în mecanismele lor patogenetice [7]. Atacurile abdominale sunt rare şi edemele periferice ating predominant faţa şi extremităţile.

AED C1-INH are trăsături similare cu AEE. Diferenţele includ debutul mai tardiv şi deseori patologii subiacente, ca limfomul sau gamopatiile monoclonale, uneori simptome privind constituţia şi niveluri scăzute de C1 q-r-s [7].

Angioedemul apare frecvent la pacienţii trataţi cu IECA. Acest tip de angioedem este indus de bradikinină, dar are mecanisme diferite faţă de AEE. Edemul apare cu predilecţie la nivelul feţei, buzelor şi a limbii [10, 25].

Cea mai comună formă de angioedem pare să fie AED HI. Edemul se dezvoltă rapid, cel mai des cu localizare la nivelul feţei şi încă nu s-au identificat factorii predispozanţi. Nu există vârstă specifică apariţiei simptomelor. Antihistaminicele, epinefrina şi corticosteroizii au efect.

AED nHI este nonfamilial, nonereditar, alte cauze cunoscute de angioedem au fost excluse, dar reapare şi în cursul tratamentului cu antihistamine [7].

ANGIOEDEMUL EREDITAR LA COPIL

Evoluţia naturală a bolii şi tabloul clinic

În cazul AEE-C1-INH simptomele pot apărea la orice vârstă. Defectul genetic este prezent încă de la naştere dar simptomele sunt neobişnuite în perioada neonatală şi infantilă. În 50% din cazuri atacurile debutează între vârsta de 5 şi 11 ani. Frecvenţa şi severitatea simptomelor poate creşte în timpul adolescenţei. Debutul precoce al simptomelor poate prevesti o evoluţie mai gravă a bolii [11, 26, 27]. Afectarea pielii este cel mai des întâlnită la copii. Edemul laringian este rareori prima manifestare, dar poate fi ameninţătoare de viaţă [26]. În 25% din cazuri, durerea abdominală atroce poate fi simptomul iniţial. La pacienţii de sex feminin, simptomatologia poate debuta concomitent cu iniţierea medicaţiei care conţine estrogen [28]. Eritemul marginat apare mai frecvent la populaţia pediatrică. S-a observat că în 42% până la 58% din cazuri se confundă cu urticaria [6, 29, 30].

Diagnostic

Defectul genetic în AEE-C1-INH 1 şi 2 se moşteneşte în mod autosomal dominant conform principiilor mendeliene [31, 32]. Dacă un părinte are boala, riscul descendenţilor de a o moşteni este de 50%. Astfel, depistarea şi diagnosticul precoce, de preferat înaintea debutului simptomatologiei sunt importante. Diagnosticul prenatal al AEE-C1-INH tip 1 şi 2 este rareori solicitat [31].

Deoarece rezultatele testelor pot fi false, nu se recomandă screeningul copiilor cu istoric pozitiv familial înainte de naştere. Testarea înaintea vârstei de 1 an poate da rezultat fals, necesitând confirmare după vârsta de 1 an [6, 33, 34].

Testarea nivelurilor de C4 şi C1-INH funcţional este recomandată la toţi copiii cu angioedem izolat de etiologie necunoscută [6].

 

ANGIOEDEMUL EREDITAR ÎN SARCINĂ ȘI LĂUZIE

Evoluţia bolii şi tabloul clinic

Schimbările hormonale din cursul sarcinii pot influenţa manifestările AEE. Sarcina poate ameliora sau agrava AEE dar poate deasemenea să nu îl influenţeze [6]. Boala rareori se manifestă pentru prima dată în cursul sarcinii [31]. Frecvenţa atacurilor observate în cursul sarcinilor anterioare nu are valoare predictivă privind evenimentele AEE din cursul sarcinii actuale.

Travaliul şi naşterea în sine rareori induc un atac, care poate apărea în cursul travaliului sau până la 48 de ore după naştere [6]. Se recomandă monitorizarea atentă până la 72 de ore postpartum după naşterea necomplicată pe cale vaginală.

Alăptatul este recomandat cu toate că se poate asocia cu creşterea frecvenţei atacurilor din partea mamei, cu simptome abdominale sau edem facial [6, 31].

Diagnostic

Nivelurile plasmatice de C1-INH scad în cursul sarcinii şi revin la normal după naştere. Sunt necesare determinări repetate ale nivelurilor de C1-INH după naştere pentru confirmarea diagnosticului de AEE [6, 31].

 

TRATAMENTUL AEE-C1-INH

Tratamentul pacienţilor cu AEE-C1-INH are ca scop evitarea mortalităţii, reducerea morbidităţii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii [6, 7, 35]. Mai multe medicamente testate în studii dublu-orb placebo controlate sunt eficiente şi disponibile, cu diferențe de la ţară la ţară [7]. (Tabelul 2)

În tratamentulAEE-C1-INH se poate distinge un tratament al atacurilor (tratament on-demand) și untratament profilactic (pe termen scurt și pe termen lung) [10].

Tratamentul atacurilor (on-demand)

Orice atac la pacienţii cu AEE-C1-INH poate fi dizabilitant şi/sau ameninţător de viaţă. Astfel, toţi pacienţii ar trebui să aibă acces la cel puţin unul dintre medicamentele specifice, C1-INH recombinant şi derivat din plasmă, icatibant şi ecallantide. Atacurile la nivelul tractului respirator superior pot cauza asfixie. Atacurile abdominale sunt dureroase şi afecteazăfuncţia digestivă. Toate aceste simptome ale AEE pot fi minimizate de tratamentul on-demand”[6]. Din acest motiv, toate atacurile, indiferent de localizare, sunt eligibile pentru tratament în momentul în care sunt clar recunoscute de pacient, în mod ideal, înaintea dezvoltării simptomelor vizibile sau dizabilitante [7, 6, 18, 35, 36]. Toate medicamentele testate pentru atacurile de angioedem scad durata ataurilor și implicit handicapul cauzat de acesta [7].

Toți pacienții ar trebui să dispună de tratament on demand pentru două atacuri și ar trebui să aibă asupra lor tratamentul on demand tot timpul [6]. Este important să se faciliteze substituția rapidă a medicației atacurilor acute după folosirea acestuia, astfel ca pacientul să fie capabil să-și gestioneze singur simptomele în mod eficient[37].

Auto-administrarea

Orice pacient cu AEE-C1-INH ar trebui avuți în vedere pentru terapie la domiciliu și instructaj de autoadministrare, imediatdupă ce s-a confirmat diagnosticul de deficiență de C1-INH [6, 7, 38]. Necesitatea deplasării la o unitate medicală poate avea ca rezultat întârzierea tratamentului on-demand, terapie neadecvată, multe atacuri nefiind deloc tratate. Aceastea contribuie la morbiditatea și la dezavantajul social și economic asociat cu AEE-C1-INH. Toți pacienții ar trebui avuţi în vedere pentru instructajul privind autoadministrarea. Instruirea privind autoadministrarea ar trebui să includă instructajul unui partener al terapiei la domiciliu” (un membru al familiei sau prieten care poate asigura suport, consiliere și administrarea terapiei când pacientul este compromis sau incapabil sau nesigur privind autoadministrarea) [6, 36, 38-39].

Pacienții care efectuează călătorii sau cei care trăiesc singuri pot întâmpina dificultăți în obținerea tratamentului on-demanddin partea unui medic şi astfel au o probabilitate mai mare de a se prezenta tardiv sau de a lăsa atacurile severe netratate în cazul în care nu sunt capabili să își administreze medicația singuri. Acest grup de pacienți beneficiază, probabil, cel mai mult de posibilitatea controlării atacurilor prin autoadministrare [6, 40, 41].

Este demonstrat că terapia la domiciliu scade severitatea și durata atacurilor, reduce morbiditatea și dizabilitățile cauzate de atacuri și poate îmbunătăți calitatea vieții și productivitatea [6, 40, 41]. În plus, costurile sunt considerabil reduse prin utilizarea terapiei la domiciliu [6, 40, 41].

Unul dintre multele beneficii ale automedicației este libertatea mai mare de a trăi o viață normală acasă, la școală, la locul de muncă sau în timpul călătoriilor, ducând la îmbunătățirea per ansamblu a calității vieții [6, 40-42]. Modelul de autoadministrarea medicației intravenoaseimplementat la pacienții sau familiile pacienţilorcu hemofilie arată că aceastăstrategie este fezabilă și cost-eficientă [46]. Dacă pacienții nu își pot administra singur medicația, ar trebui făcute demersuri pentru asigurarea accesului în timp optim la toate terapiile indicate[5].

Tratamentul de urgență

Nu toți pacienții pot fi tratați în afara unei unități medicale. Este de preferat ca la toți pacienții, inclusiv cei care pot fi tratați în afara unităților medicale, să se facă demersuri pentru acces rapid la unitățile medicale sau personal medical [35].

Pacienții care își autoadministrează medicația ar trebui să apeleze la personalul medical, în special în situațiile în care atacurile lor sunt ieșite din comun, răspunsul la automedicație este inadecvat sau au un atac care afectează și căile respiratorii [35].

Toate atacurile de angioedem care afectează căile respiratorii superioare sunt urgențe medicale și trebuie tratate [5] cel mai devreme posibil, urmate de evaluare imediată în unităţile de urgență datorită impredictibilității evoluției edemului laryngian. Intubația sau traheotomia se iau în considerare precoce în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare [5, 6].

Pacienții cu atacuri beneficiază de terapie adjuvantă când acestea au indicație (analgezie, lichide intravenoase și terapie suportivă), dar tratamentul specific trebuie folosit cât mai devreme, când sunt indicate[6].

Dacă medicația de primă linie nu este disponibilă, atacurile trebuie tratate cu plasmă proaspăt congelată (PPC) [5, 6, 10]. PPC este în general eficace în tratamentul atacurilor acute de angioedem [10, 47], totuși uneori nu are efect sau poate cauza înrăutățirea bruscă a simptomelor [10].

Arsenalul terapeutic standard al angioedemului, ca epinefrina, corticosteroizii sau antihistaminicele, nu au efect curativşi nu sunt recomandate [10].

 
Tabel 2. Terapia specifică a AEE
Medicament
Aprobat FDA
Aprobat AEM
Doza recomandată pentru atacuri acute
Mecanism de acțiune
Efecte adverse posibile
C1INH derivat din plasmă (Berinert-P; CSL Behring)
Atacuri acute
autoadministrare
Atacuri acute
PTS
autoadministrare
20 U/kg I.V.
Înlocuirea deficienței
Rar: risc de anafilaxie
Teoretic: transmiterea unui agent infecțios
C1INH derivat din plasmă (Cinrzze; ViroPharma,
Cebitor; Sanguin)
PTL
autoadministrare
Atacuri acute
PTS
PTL
autoadministrare
1,000 U +1000U dacă nu există răspuns în 1h I.V.
Înlocuirea deficienței
Rar: risc de anafilaxie
Teoretic: transmitera unui agent infecțios
C1INH recombinant uman
(Rhucin; Pharming)
În așteptare
Atacuri acute
50 U/kg I.V.
Înlocuirea deficienței
Neobișnuit: risc de anafilaxie
Ecallantide (Kalbitor; Dzax)
Atacuri acute
Neaprobat
30 mg subcutanat
(administrat ca 3
injecții a câte 10 mg/mL fiecare)
Inhibă kalicreina plasmatică
Frecvent: prelungirea PTT Rar: anticorpi împotriva medicamentului, reacții la locul injectării, risc de anafilaxie (trebuie administrat de către personal medical)
Icatibant (Firazzr; Shire)
Atacuri acute
Autoadministrare
Atacuri acute
Autoadministrare
30 mg subcutanat
Antagonist al receptorului B2 al Bradikininei
Frecvent: reacții la locul injectării
Teoretic: înrăutățirea unei boli coronariene acute.
Plasmă proaspătă/tratată cu solvent detergent, congelată
Disponibil
Disponibil
2 U
Înlocuirea deficienței
Transmisia unnui agent infecțios
Risc de hipervolemie
Înrăutățirea angioedemului datorită creșterii substratului

Abrevieri: AEM – Agenția Europeană a Medicamentului, FDA - US Food and Drug Administration

Înregistrarea și disponibilitatea acestor medicamente diferă de la țară la țară.

 

Profilaxia AEE

Profilaxia pe termen lung a AEE-C1-INH (PTL)

PTL a AEE-C1-INH se referă la utilizarea regulată a medicației pentru prevenirea episoadelor de angioedem[6]. PTL trebuie luată în considerare la toți pacienții cu simptomatologie severă de AEE-C1-INH, având în vedere frecvența și severitatea atacurilor, localizarea acestora, calitatea vieţii pacientului, comorbiditățile, accesul la tratamentul de urgență, disponibilitatea resurselor și eșecul obținerii unui control adecvat prin terapie on-demand”[6, 18, 27, 49]. Deoarece severitatea bolii se poate schimba în cursul anilor, necesitatea inițierii sau continuării PTL trebuie revizuită și discutată cu pacientul periodic [35].

Medicamentele aprobate pentru TPL sunt prezentate în tabelul 3.

În pofida absenței unui studiu mare, randomizat, placebo-controlat, eficacitatea androgenilor atenuaţi pentru profilaxia pe termen lung a AEE-C1-INH e bine stabilită și pe deplin acceptată. Alte avantaje cunoscute ale utilizării androgenilor sunt posibilitatea dozării orale și costul redus comparativ cu costul altor tratamente ale AEE-C1-INH [48]. Răspunsul la androgeni variază în limite largi și dozele necesare profilaxiei sunt deasemenea foarte variabile. Din acest motiv, dozajul ar trebui ajustat în funcție de răspunsul clinic [6, 18, 49].

Este recomandată folosirea dozei minime eficiente de androgen necesar pentru controlul simptomelor în AEE, pentru a reduce efectele adverse pe termen scurt și lung [5, 48].

Opinia experților sugerează că doza optimă de danazol pentru a reduce la minim efectele adverse este de 200 mg/zi [5, 18].

Este extrem de importantă supravegherea atentă a terapiei cu androgeni în AEE-C1-INH datorită numărului mare și severității efectelor adverse [6]. Este recomandat ca toți pacienții sub terapie cu androgeni să fie monitorizați pentru hipertensiune arterială și să li se efectueze hemoleucograma completă, probe funcționale hepatice, examen sumar de urină, alfafetoproteina serică, creatin-fosfokinaza și profilul lipidic la fiecare 6 luni și o ecografie hepatică anuală [5, 6].

Contraindicațiile androgenilor includ sarcina, lăuzia, bolile canceroase, hepatita și vârsta pediatrică (până la finalizarea creșterii) [5, 50, 51].

Antifibrinoliticele pot fi de ajutor ca și PTL în cazul unora dintre pacienți [5, 18]. Acidul tranexamic este mai eficace decât acidul epsilon aminocaproic și este cel mai adesea utilizat în profilaxia AEE la copii până la stadiul de pubertate Tanner V [18, 25].

FDA și AEM au aprobat utilizarea profilactică a pdC1-INH (Cinryze) [5, 6, 10, 35]. 1000 de unități de două ori pe săptămână reduc rata atacurilor cu doar 50% [2, 5]. Dozajul și/sau frecvența administrării poate necesita ajustări pentru controlul optim.

Nici una dintre posibilitățile de profilaxie actuale nu pot preveni cu certitudine un edem al căilor respiratorii superioare. Terapia on-demand (concentrat C1-INH, ecallantide sau icatibant) ar trebui să fie la dispoziția pacienților ca și profilaxie deoarece atacuri ”breakthrough” survin la majoritatea pacienților aflați sub terapie profilactică pe termen lung [5, 35].

Profilaxia pe termen scurt/preprocedurală (PTS)

Traumatismele fizice și stresul emoțional sunt consecințe inevitabile ale intervențiilor chirurgicale și sunt factori precipitanți binecunoscuți ai atacurilor de AEE-C1-INH. Edemele asociate cu intervențiile chirurgicale apar de obicei la 4 până la 30 de ore după eveniment [6, 18, 49, 52, 53].

Pentru procedurile cu risc scăzut, cum ar fi intervențiile dentare minore (injectare de anestezic local), dacă există agenți on-demand, profilaxia poate fi omisă [6]. Pacientul ar trebuie să fie informat de riscul procedurii și să aibă un plan de gestionare a situației, cât și medicație on-demand pentru atacuri. Acolo undesunt disponibile, 2 doze de concentrat de C1-INH, ecallantide sau icatibant ar trebui să fie imediat accesibile [6, 10, 54-59].

Administrarea PTS ar trebui luată în considerare înaintea intervențiilor chirurgicale, în special a intervențiilor dentare/în sfera orală, când se impune intubație orotraheală, în cazul manevrelor efectuate la nivelul căilor respiratorii superioare sau a faringelui superior și înaintea bronhoscopiei sau endoscopiei [6].

Pentru PTS, ar trebui utilizat concentrat de C1-INH (dozele recomandate trebuie încă stabilite, recomandările variind de la 10 la 20 U/kg corp sau 1000 U), cu 1 până la 12 ore înaintea procedurii. Dozajul profilactic al concentratului C1-INH necesită studii suplimentare [5, 6, 10]. Chiar și la 1000 de unități s-au produs atacuri ”breakthrough”, sugerând că sunt necesare doze mai mari pentru a preveni complet atacurile [6].

PPC poate fi folosită dacă nu este la îndemână concentrat C1-INH [6, 10].

Androgenii (danazol, stanozolol) pot fi folosiți pentru profilaxie pe termen scurt/periprocedurală când riscul intervenției este relativ mic și când nu este disponibil concentrat de C1-INH. Pentru profilaxie pe termen scurt/periprocedurală, androgenii sunt folosiți de la 5 până la 7 zile înainte și de la 2 până la 5 zile după intervenție (dozele de danazol sunt 2,5-10 mg/kg, maxim 600 mg/zi) [6, 10], din stanozolol se administrează 4-6 mg/zi).

Acidul tranexamic (AT) s-a folosit pentru profilaxia pe termen scurt/periprocedurală în trecut, doza recomandată pentru AT oral (nu pe deplin stabilită) fiind de 25 mg/kg 2 până la 3 ori/zi, maxim 3 până la 6 g/zi. Eficacitatea suprimării atacurilor ”breakthrough” pare să fie redusă [6, 52, 18, 49].

Pentru procedurile de urgență și la pacientele gravide, administrarea de concentrat de C1-INH este de preferat. O doză de tratament on-demand (C1-INH, eccalantide sau icatibant) ar trebui să fie imediat disponibilă, mai ales în cazul intervențiilor dentare sau a celor care necesită intubație [10].

 

Tabel 3. Medicamente des folosite pentru profilaxia pe termen lung a AEE
Medicament
Dozajul la adulți (doza uzuală, interval)
Dozajul la copii (doza uzuală, interval)
Aprobat FDA/ indicație în AEE
Efecte adverse
Androgeni alkilați 17a
Danazol (Danocrine; Sanofi-
Sznthelabs, Inc, Barcelonata)
Doza minimă eficace, a nu se depăși 200 mg/zi
Nu se, recomandă; dacă este strict necesar, a nu se depăși 2,5 mg/kg/zi (50 mg/kgc până la 200 mg/zi)
Da/ Da
Frecvent: creștere în greutate, virilizare, acnee, schimbări ale libidoului, dureri și crampe musculare, cefalee, depresie, fatigabilitate, grețuri, constipație, tulburări ale ciclului menstrual și creșterea nivelului enzimelor hepatice, hipertensiune arterială, modificări ale profilului lipidic
Rar: scăderea ratei creșterii la copii, masculinizarea fătului de sex feminin, icter colestatic, pelioza hepatică și adenom hepatocelular
Stanozolol (Winstrol; Bazer)
Doza minimă eficace, a nu se depăși 2 mg/zi
0,5 mg/zi (0,5 mg/kgc până la 2 mg/zi)
Da/ Da
Oxandrolone (Oxandrin; Pfizer Inc)
Doza minimă eficace, a nu se depăși 10 mg/zi
 
0,1 mg/kg/zi (2,5 mg/kgc până la 7,5 mg/zi)
Da/Nu
Antifibrinolitice
 
Acid aminocaproic (Amicar;
Xanodzne Pharmaceuticals)
2 g de 3 ori/zi (1 g de 2 ori/zi până la 4 g de 3 ori/zi)
0,05 g/kg de 2 ori/zi (0,02 g/kg de două ori/zi până la 0,1 g/kg de două ori/zi)Da/Nu
Frecvent: grețuri, vertij, diaree, hipotensiune ortostatică, fatigabilitate, crampe musculare cu creșterea nivelului enzimelor de citoliză
Rar: creșterea trombogenității
 
Acid tranexamic (Czklocapron,
Transamin; Pfizer Inc,
Lysteda; Ferring
Pharmaceuticals)
1 g de 2 ori/zi (0,25 g de 2 ori/zi până la 1,5 g de 2 ori/zi)
20 mg/kg de 2 ori/zi (10 mg/kg de 2 ori/zi până la 25 mg/kg de 3 ori/zi)
Da/Nu
 
Abrevieri: FDA - US Food and Drug Administration, AEE – angioedem ereditar
Înregistrarea și disponibilitatea acestor medicamente diferă de la țară la țară.
 

MANAGEMENTUL AEE LA COPIL

Terapia medicamentoasă

Diagnosticul, tratamentul și managementul AEE se desfășoară în condiții optime în cadrul unor clinici multidisciplinare.

Tratamentul acut

Similar adulților, toți copiii cu AEE-C1-INH au nevoie de un plan de acțiune privind tratamentul și medicație on-demand”[6].

Tratamentul on-demand preferat pentru atacurile AEE-C1-INH la copil este C1-INHpd [6]. În prezent, C1-INHpd este singura substanță aprobată pentru uz pediatric la copiii de toate vârstele în cazul atacurilor acute. C1-INHpd, C1-INHrh, ecallantide și icatibant au fost aprobate în special pentru tratamentul adulților, cu extindere pediatrică în așteptare și cu vârstele aprobate variind în funcție de jurisdicție (în Europa, C1-INHdp, C1-INHrh, ecallantide și icatibant de la 12 ani), experiența în utilizarea acestor medicamente la populația pediatrică fiind foarte limitată. Dozajul C1-INHdp Berinert este de 20 U/kg. C1-INHdp Cinryze (1000 U/tratament) este aprobat pentru uz la adolescenții postpubertate în anumite țări.

Terapia la domiciliu cu C1-INH este adecvatăla copiii care suferă de atacuri frecvente sau severe, dacă există un adult responsabil și capabil să se supună instructajului. Experiența cu hemofilia sugerează că este benefic a încuraja copiii să participe activ la tratament de la vârste mici, chiar de la 8 ani, se poate efectua autoadministrarea în condiții de siguranță [6, 64]. O dată cu inițierea mai rapidă a tratamentului, timpul până la remiterea simptomatologiei este mai scurt și există mai puține zile de spitalizare sau de absență la școală.

În cazul edemului la nivelul căilor respiratorii superioare, tratamentul de urgență ar trebui urmat de spitalizare până la remiterea completă a simptomatologiei. Internarea este deasemenea necesară în cazul atacurilor abdominale severe pentru a exclude o eventuală urgență de abdomen acut [26].

În timpul atacurilor abdominale, poate fi necesară administrarea de lichide intravenoase având în vedere susceptibilitatea mai mare a copiilor pentru hipovolemie și datorită faptului că extravazarea în cavitatea peritoneală și lumenul intestinal poate fi substanțială [6].

Plasmă proaspătă congelată ar trebui folosită doar ca tratament de linia a doua în cazurile în care tratamentul de primă intenție (CI-INHdp) nu este disponil [6].

Profilaxie

Profilaxia pe termen scurt (PTS)

Ca și la adulți, indicațiile PTS la copii includ factori declanșatori specifici fiecărui pacient, procedurile medicale și dentare [79]. Pentru cele mai multe ”intervenții minore”, recomandarea este să se aleagă medicație on-demand dacă este imediat disponibilă, mai degrabă decât tratament profilactic, dacă edemul este iminent. Pentru intervenții care includ manipularea căilor aeriene sau care pot duce la edem al țesuturilor, se recomandă de primă intenție tratament profilactic cu C1-INHpd în doză de 20 de unități/kgcorp, în timpul sau cu o oră înaintea procedurii, cu administrare cât se poate de apropiată de momentul intervenției [6, 18, 26, 34. 65]. Dacă medicația acută on-demand nu este disponibilă în cursul procedurii planificate, se recomandă următoarele opțiuni ca profilaxie pe termen scurt: androgeni atenuați orali, în special danazol 2.5 până la 10 mg/kg/zi, doza medie recomandată 5 mg/kg/zi (până la 600 mg/zi), stanazolol și oxandrolon se folosesc mai rar, sau antifibrinolitice ca acidul tranexamic 20 până la 50 mg/kd/zi divizat în 2 sau 3 prize fără a se depăși 3 până la 6 g/zi și având în vedere ajustarea dozei în cazul afectării renale, acidul epsilon aminocaproic se folosește mult mai rar profilaxia nu este 100% eficace, tratamentulon-demand ar trebui să fie disponibil oriunde este posibil [6, 18, 26, 34, 65].

În situații de urgență și când tratamentele on-demand aprobate nu sunt disponibile, se poate folosi PPC cu 1-6 ore preprocedural în doză de 10 ml/kg [24].

Profilaxia pe termen lung

Indicațiile și opțiunile pentru PTL sunt controversate la pacienții pediatrici. PTL ar trebui luată în considerare pentru a minimiza impactul AEE-C1-INH asupra calității vieții. Agenții pentru PTL includ antifibrinolitice (acid tranexamic, acidul epsilon aminocaproic), androgeni atenuați (danazol, stanazolol, oxandrolon) și C1-INHdp.

În majoritatea țărilor, AT este considerat tratamentul de elecție pentru PTL, însă este contraindicat în cazul pacienților cu istoric cunoscut de trombembolism sau trombofilie. Pacienții cu istoric familial cunoscut de trombofilie ar trebui supuşi la un screening pentru defectul genetic înaintea administrării AT pentru PTL (deși prevalența evenimentelor trombotice este foarte mică). Recomandăm începerea cu doze mici și creșterea acestora la nevoie până la suprimarea evenimentelor. Când antifibrinoliticele nu aduc îmbunătățiri sau dacă se contraindică/nu se tolerează, majoritatea autorilor cad de acord că următoarea alegere pentru PTL este C1-INH-pd.

Androgenii atenuați în general nu se consideră la pacienții pediatrici înaintea stadiului de pubertate Tanner V. După stadiul Tanner V, androgenii atenuați pot fi utilizați, încercând să se stabilească doza minimă eficace. Tratamentul ar trebui să înceapă la 2,5 mg/kg/zi și să crească treptat la fiecare 2 săptămâni până când simptomele dispar sau până la atingerea dozei maxime tolerate. Administrarea androgenilor atenuați necesită monitorizare atentă în special la pacienții pediatrici tineri [26, 25]. Dozajul pentru oxandrolon nu a fost stabilit în pediatrie, în ciuda faptului că unii au sugerat că acesta ar fi androgenul de preferat la pacienții pediatrici. Doza inițială la adulți este de de 2,5 mg de 3 ori/zi și ar trebui să se atingă doza minimă pentru controlul simptomelor [64, 66].

C1-INHpd ar putea să fie cea mai sigură abordare a PTL în comparație cu steroizii anabolici, unde acest lucru este posibil. Tratamentul de rutină al adolescenților postpuberali cu Cinryze (1000U la fiecare 3 sau 4 zile) este aprobat în multe țări [34]. PTL nu înseamnă neapărat tratamentul neîntrerupt pe toată durata vieții. O dată cu schimbarea evenimentelor (de ex. schimbări în factorii declanșatori sau fluctuații hormonale), o atitudine de step-up, stabilizare, step-down sau intermitent poate fi potrivită unor pacienți, pe când alții pot necesita PTL continuă [5, 26, 34, 35, 65].
 

MANAGEMENTUL AEE ÎN CURSUL SARCINII ȘI LĂUZIEI

Pacientele însărcinate cu AEE-C1-INH necesită monitorizare atentă și meticuloasă de către un expert în AEE-C1-INH. Pacientele ar trebui urmărite în cooperare strânsă cu alte specialități relevante [6, 31].

În cursul sarcinii și a lăuziei, C1-INHdp este terapia de primă intenție. C1-INHpd este recomandat ca medicație de primă linie la pacientele gravide sau cele care alăptează atât pentru profilaxie, cât și pentru tratamentul atacurilor acute, deorece este sigur și eficient. Nu există date publicate despre eficiența C1-INH, eccalantide sau icatibant în cursul sarcinii și a lăuziei. PPC poate fi utilizată dacă C1-INHdp nu este disponibil [6, 31, 67].

TPS este recomandată, de preferință cu C1-INHdp înaintea prelevării de biopsie corionică, amniocenteză. Necesitatea PTS la avorturile chirurgicale provocate nu a fost stabilită, dar C1-INHdp ar trebui să fie disponibil și administrat imediat în cazul apariției edemului [6, 18, 31, 49].

Dacă este nevoie de PTL în cursul sarcinii, C1-INH-dp este considerat o opțiune terapeutică sigură și eficace. Antifibrinoliticele pot fi utilizate doar când nu există C1-INHdp. Acestea ar trebui utilizate doar când sunt clar necesare și numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt, în special deoarece nu există dovezi clare despre eficiența produsului.

Androgenii sunt contraindicați îân cursul sarcinii, în special în primul trimestru. AAs trec de bariera placentară și pot afecta dezvoltarea fetală prin potențierea masculinizării fătului de sex feminin, insuficiență placentară și retard în dezvoltarea fătului [6, 18, 31, 76].

Nașterea și perioada puerperală. Este recomandată gestionarea nașterii în condiții de spitalizare [6, 31] pentru a asigura acces rapid la consulturi obstetricale, anesteziologice și neonatologice. Un medic cu experiență în AEE-C1-INH ar trebui să fie disponibil pentru consulturi cel puțin telefonic, dacă nu în persoană [31]. Administrarea de rutină a PTS înaintea nașterilor pe cale vaginală necomplicate nu este recomandată, dar C1-INH-dp ar trebui să fie imediat disponibil pentru utilizare la nevoie. Administrarea C1-INHdp este recomandată înaintea travaliului si nașterii când AEE-C1-INH este sever, dacă simptomele au avut recurență frecventă în cursul celui de-al treilea trimestru de sarcină, dacă istoricul pacientei include edem genital de cauză mecanică, în cazul indicaţiei de intubație și când se efectuază naștere prin forceps sau extracție prin vid [6, 31]. PTS cu C1-INHdp și anestezia epidurală sunt recomandate în cazul nașterilor cezariene (naștere abdominală), iar intubația ar trebui evitată pe cât posibil. După naștere pe cale vaginală, pacientele cu edem perineal important sau alte complicații postpartum ar trebui considerate la risc crecut pentru atacuri acute, monitorizate atent timp de 72 de ore după naștere și tratate cu C1-INHdp când este necesar [6, 18, 31, 68].

Alăptarea poate fi asociată cu un număr crescut de atacuri [31, 69], în special la femei cu simptome predominant abdominale[31, 70]. S-a demonstrat o corelație între nivelurile de prolactină și numărul atacurilor abdominale[31, 71]. C1-INHdp este considerat cea mai bună opțiune terapeutică on-demand, profilaxie pe termen scurt și lung în cursul alăptării [31].

Alăptarea ar trebui oprită înaintea introducerii androgenilor: sistarea alăptării în sine poate reduce frecvența atacurilor. Androgenii și antifibrinoliticele ar trebui evitate deoarece se excretă în laptele matern. PPC poate fi utilizată pentru profilaxie pe termen scurt și ca tratament on-demand ca și a doua linie terapeutică [6, 18, 31, 72].

Plan de management al AEE

Centre de referință și medici experți: datorită complexității și variabilității bolii și a tratamentului, este ferm recomandat ca orice pacient cu AEE-C1-INH să fie urmărit într-un centru de referință AEE [5, 6, 18] de către un medic care: are cunoștințe despre boală, experiență în gestionarea pacienților cu AEE-C1-INH și cunoaște toate opțiunile de tratament al AEE-C1-INH.

Modelul centrelor de referință a fost adoptat de multe grupuri de boli rare și există dovezi în cazul altor boli rare că acest model are rezultate mai bune și costuri mai reduse [5, 46]. Hemofilia utilizează acest model de câteva decenii. AEE-C1-INH este similar bolilor rare hematologice, incluzând și hemofilia, deoarece este o boală cronică care poate fi amenințătoare de viață și necesită echipe specializate, multidisciplinare pentru gestionare. Totuși, deși AEE este similar multor boli, este suficient de diferită pentru a avea nevoie de propriul său cadru pentru a întâmpina nevoile pacienților.

Medicii experți (ME) ar trebui să coordoneze activ gestionarea pacienților împreună cu restul personalului medical și va trebui să colaboreze cu pacienții și familiile lor, cu medicii de familie și cu departamentele de urgență/spitalele locale pentru a asigura comunicarea clară a planului de tratament [35].

Atunci când este fezabil, medicii de familie și medicii urgentiști ar trebui educați și informați despre AEE-C1-INH, cât și despre opțiunile de tratament [35]. Medicii locali ar trebui să știe cum să contacteze ME în cazul în care au nevoie de suport sau recomandări adiționale. Toți pacienții ar trebui să aibă asupra lor date de identificare despre și un card informativ care să conțină descrierea procedurilor de urgență împreună cu medicația utilizată în tratamentul acut urgent [6, 26, 35]. Dispozitive de avertizare, incluzând brățări sau coliere cu date de contact în cazuri de urgență ar trebui luate în considerare [6, 26, 35].

Este recomandat ca ME să efectueze consultaţii medicale cel puțin o dată pe an. Pacienții nou diagnosticați și cei cu profilaxie pe termen lung cu androgeni atenuați ar trebui văzuți inițial la interval de 3 luni, după care de două ori pe an până la 2 ani. Cei sub tratament cu androgeni ar trebui să fie văzuți de două ori pe an. Evaluarea la vizitele de control ar trebui să includă date despre tipul, frecvența și severitatea simptomelor, frecvența utilizării și eficacitatea tratamentului pentru atacuri [6, 35].

Planuri de acțiune și tratament individualizat

Deoarece AEE este o boală imprevizibilă, dureroasă și amenințătoare de viață, ar trebui dezvoltat un plan de tratament complet, individualizat pentru fiecare dintre ei, într-o colaborare strânsă între medic și pacient [6, 35].

Planurile de tratament individualizate ar trebui să includă măsuri preventive, îngrijire la domiciliu, autoadministrarea medicației și planul de tratament de urgență (la nevoie) [6, 18, 49].

Monitorizarea pacienților

Severitatea bolii AEE-C1-INH variază în limite largi, atât între pacienți cât și în timp la același pacient. Frecvența și severitatea atacurilor ar trebui evaluată în dinamică de către medic. Informațiile despre frecvența și severitatea atacurilor la un pacient cu AEE sunt esențiale pentru medic pentru a stabili gestionarea bolii și va permite monitorizarea utilizării terapiei on-demand și propunerea utilizării tratamentului profilactic la nevoie [35].

Educare și consiliere

Educarea pacientului, a familiei acestora, a pediatrilor, a medicilor de familie despre diagnosticul și tratamentul AEE-C1-INH este piatra de temelie a gestionării cu succes a AEE-C1-INH la toate grupele de vârstă, dar în special în cazul populației pediatrice [6, 18, 26, 35, 49]. Pacienților ar trebui să li se înmâneze informații inteligibile despre caracteristicile specifice ale AEE-C1-INH și despre opțiunile de gestionare la toate grupele de vârstă în momentul diagnosticului și cu ocazia oricărei schimbări. Mai mult, ar trebui să li se pună la dispoziție mijloace de comunicare la distanță incluzând contactarea clinicii prin apeluri telefonice și internet [26]. În cazul copiilor este foarte important ca personalul medical responsabil de la grădiniță sau școală să primească informații scrise detaliate despre boală [6, 26].

Evitarea factorilor declanșatori ai AEE-C1-INH

O varietate de stări și evenimente sunt cunoscute ca și factori declanșatori ai edemului. Traumatismele accidentale sau asociate unor proceduri dentare, medicale sau chirurgicale duc frecvent la declanșarea unor atacuri. Utilizarea contraceptivelor orale cu conținut de estrogen și tratamentul substitutiv hormonal, medicația antihipertensivă conținând inhibitori ai ECA pot crește frecvența atacurilor sau pot precipita un atac de AEE-C1-INH. Printre alți factori declanșatori s-au descris stresul psihologic, oboseala, stările febrile, alcoolul, posibil infecţia cu H. pylori și ciclul menstrual. Pacienții ar trebui să cunoască potențialele cauze declanșatoare ale unui atac pentru a putea preveni precipitarea unui atac. Vaccinul antigripal poate reduce rata infecțiilor căilor respiratorii superioare și posibil și edemele căilor respiratorii superioare. Vaccinurile împotriva hepatitei pot preveni riscul transmisiei virale asociate cu expunerea la produse de sânge. Igiena dentară bună poate preveni extracțiile, inflamațiile acute și cronice intrabucale și necesitatea intervențiilor stomatologice agresive, care pot reduce pragul pentru declanșarea atacurilor. Monitorizarea efectelor adverse este importantă conform celor descrise mai sus [6].

Incidența factorilor declanșatori diferă puțin între pacienții pediatrici și adulți. Infecțiile și traumatismele mecanice sunt factori declanșatori mai comuni la copii [6]. Imunizările sunt în general recomandate pentru copii cu AEE-C1-INH și recomandăm respectarea schemei uzuale de vaccinare [26]. Substanțele medicamentoase care au ca efect advers angioedem se folosesc mai rar la copii. Tratamentul cu IECA este mult mai rar folosit în timpul copilăriei, cu toate acestea, administrarea precoce a contraceptivelor orale cu estrogeni este din ce în ce mai frecventă și poate declanșa atacuri [6]. Scopul gestionării AEE-C1-INH la toate vârstele ar trebui să fie normalizarea activităților și a stilului de viață ori de câte ori este posibil. O dată cu disponibilitatea metodelor moderne, eficace de tratament și profilaxie, pacienții ar trebui încurajați să ducă o viață cât se poate de normală. Nu există recomandări pentrui evitarea unor activități specifice[26].

Vaccinarea

Vaccinurile împotriva hepatitei A și B ar trebui administrate pacienților cu AEE-C1-INH care primesc produse de sânge, incluzând C1-INHdp. Toți pacienții ar trebui să beneficieze de vaccinul antigripal.

Toți pacienți cu AEE sunt potențiali recipienți ai produselor de sânge uman. Din acest motiv, pacienții cu AEE trebuie să beneficieze cât mai precoce posibil de screening pentru hepatită B, C și HIV [6].

Calitatea vieții

Impactul AEE-C1-INH asupra calității vieții unei persoane poate fi semnificativ. Un chestionar efectuat a arătat că pacienților le era teamă de închiderea bruscă a căilor aeriene, au simțit dureri atroce și 53% dintre ei erau îngrijorați de a transmite boala copiilor [5, 73]. Pacienții au raportat standarde de sănătate semnificativ mai reduse față de populația normală. Productivitatea poate fi deasemenea influențată. Absența de la locul de muncă sau școală, cât și scăderea marcată a productivității în cursul atacurilor, dar și între atacuri, a fost raportată [5, 74].

AEE-C1-INH a avut un impact semnificativ asupra activităților zilnice în timpul atacurilor și a influențat în același timp și activitatea zilnică a pacienților în perioadele dintre atacuri [5, 74]. Pacienții au raportat anxietate marcată în legătură cu atacurile care urmează, călătorii, efectele adverse ale tratamentului (în multe cazuri legat de tratamentul cronic), indisponibilitatea tratamentului acut specific în multe dintre centrele medicale, transmisia ereditară, lipsa unui factor declanșator cunoscut care să poată fi evitat și faptul că este o boală rară despre care personalul medical are cunoștințe reduse. Personalul medical ar trebui să discute țintit factorii despre care se știe că influențează calitatea vieții pacienților cu AEE.

Managementul AEE-C1-INH trebuie să aibă drept țintă creșterea calității vieții pacienților. S-a dovedit că autoadministrarea de C1-INH-dp a îmbunătățit calitatea vieții atât în parametri fizici cât și psihici. Pacienții și-au putut relua activitățile normale fără restricții [5, 39]. Implementarea tratamentului autoadministrat poate duce la îmbunătățirea calității vieții prin reducerea suferinței provocate de tratamentul tardiv al atacurilor sau lipsa tratamentului. Este nevoie de cercetări pentru a determina factori suplimentari care ar putea avea impact asupra calității vieții pacienților cu AEE.

Deficiențe de diagnostic și management în condiții de resurse limitate

Natura impredictibilă și severitatea AEE poate fi asociată cu o povară fizică, emoțională și economică din partea pacienților și a familiilor. Deși rezultatele recente în înțelegerea sindroamelor de deficiență de C1-INH și introducerea medicației noi poartă promisiunea de îmbunătățire a tratamentului pacienților, aceste rezultate nu se materializează ca beneficiu în cazul pacienților care trăiesc în medii cu resurse limitate. Există mai mulți factori care contribuie la acest fapt. În primul rând, există lipsa cunoștințelor legate de această boală în rândul pacienților. În consecință, pacienții nu vin în contact cu personalul medical datorită rarității simptomelor sau a simptomatologiei ușoare sau din cauza amândurora. Mai mult, datorită informațiilor eronate despre simptomele lor, pot presupune că angioedemul este cauzat de alergii. Al doilea diagnostic eronat de către personalul medical poate duce la etichetarea edemelor ca fiind de cauză alergică.

Cea mai serioasă consecință a acestei erori în diagnostic este faptul că pacienții cu edem laringian care sunt la risc de deces pot primi tratament cu epinefrină, antihistaminice sau corticosteroizi.

În al treilea rând, testele diagnostice sunt fie indisponibile fie inaccesibile pacientului. Deși determinarea nivelurilor de C4 este deseori la îndemână și nu costă mult, în cazul C1q și antigenului C1INH și nivelului funcțional situația nu este la fel. Analizele de laborator depind de cerere și rentabilitate. Personalul medical care lucrează într-un mediu în care unul sau mai multe dintre analizele de laborator nu sunt accesibile se pot baza pe o anamneză riguroasă care sa îi ajute în formularea diagnosticului cert. Măsurarea nivelului de C4 este o metodă de screening cost-eficientă pentru a exclude diagnosticul de AEE, deși concentrația de C4 poate fi normală în perioadele asimptomatice.

Androgenii au fost folosiți în pediatrie în multe țări în curs de dezvoltare datorită costurilor și lipsei opțiunilor de tratament, deși nu sunt recomandate de către ghiduri. Considerând acest lucru, trebuie avute în vedere calitatea vieții, morbiditatea și posibila mortalitate versus efectele adverse când se recomandă utilizarea androgenilor la pacienții pediatrici [75, 76]. Datorită rarității acestei boli, unitățile de urgență deseori nu au la îndemână informațiile necesare despre protocolul de tratament pentru atacurile de AEE-C1-INH. Chiar și în țările în care există acces la tratament „on-demand”, se folosește PPC datorită accesului restricționat din cauza costurilor ridicate [10].

Acolo unde tratamentul specific pentru AEE-C1-INH nu este disponibil, se pune accent pe educația pacientului în legătură cu evitarea factorilor declanșatori, cum ar fi traumatismele minore (incluzând intervențiile dentare), efortul fizic susținut, stresul emoțional, utilizarea medicamentelor cu conținut de estrogen (de ex. contraceptive orale sau terapie substitutivă hormonală), alcoolul, infecțiile și IECA.

Trebuie insistat asupra utilizării acestor măsuri în special acolo unde noile tratamente pentru atacurile acute nu sunt disponibile sau au costuri ridicate.

Acceptarea bolii și aderența la tratament și vizitele medicale din partea pacienților este o componentă esențială a succesului tratamentului în țările în curs de dezvoltare. Refuzul tratamentului continuu poate duce la mortalitate și morbiditate crescută în cazul AEE-C1-INH [10, 77, 78].

Din cauza faptului că până și istoricul de asfixie în familiile unora dintre pacienți nu îi îndeamnă spre contact medical, este plauzibil ca lipsa aderenței la tratament, deși neevaluată în mod formal, să fie o provocare majoră.

Bibliografie
  1. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008; 359:1027-1036.
  2. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012; 67:147-157.
  3. Gompels MM, Lock RJ, Morgan JE et al.: A multicentre evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency. J Clin Pathol 2002; 55: 145-147.
  4. Tarzi MD, Hickey A, Forster T. et al.: An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor Deficiency: Normal serum C4 does not exclude hereditary angioedema . Clin Exp Immunol 2001; 149:513-516.
  5. Betschel S, Badiou J, Binkley K et al.: Canadian herditary angioedema guideline. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2014, 10:50.
  6. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K et al. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema , WAO Journal 2012; 5:182-199.
  7. Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al. on behalf of HAWK, under the patronage of EAACI. Classification, diagnosis and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69:602-616.
  8. Bork K, Frank J, Grundt B et al, Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin-2 receptor antagonist(Icatibant). L Allery Clin Immunol 2007, 119:1497.
  9. Cicardi M, Agastoni A: Hereditary Angioedema. N Engl J Med 1996, 334:1666–1667.
  10. D.M. Lang, Aberer W, Bernstein J:A et al. International consensus on hereditary and acquired angioedema, Ann Allergy Asthma Immunol 109, 2012; 395:402.
  11. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006; 119:267-274.
  12. Lumry WR. Overview of epidemiology, pathophysiology and disease progression in hereditary angioedema, Am J Manag Care. 2013; 19:S103-S110.
  13. Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angioedema, Lancet 2012; 379: 474-81.
  14. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitordeficiency: biological and clinical characteristics in 235 patients.Medicine (Baltimore) 1992; 71: 206–15.
  15. Zanichelli A, Vacchini R, Badini M.et al: Standard care impact on angio-oedema because of hereditary C1 inhibitor deficiency: a 21-month prospective 2 study in a cohort of 103 patients. Allergy 2010; 66: 192–96.
  16. D. Moldovan, A. Reshef, J. Fabiani et al. Efficacy and safety of recombinant human C1-inhibitor for treatment of attacks of hereditary angioedema: European open-label extension study, Clinical et Experimental Allergy, 2012; 42: 929-935.
  17. Bork K, Hardt J, Schicketanz KH.et al. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency, Arch Intern Med 2003; 163:1229-35.
  18. Bowen T, Cicardi M, Farkas H et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditaryangioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6(1):24.
  19. Bork K , Staubach P, Eckardt AJ, et al. Symtoms, course, andcomplications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. A m J G astroenterol. 2006; 101:619-627.
  20. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130(3):692-697
  21. Bygum A. Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey. Br J Dermatol. 2009; 161: 1153-1158.
  22. Prematta MJ, Kemp JG, Gibbs JG. et al.Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated withhereditary angio-oedema attacks. Allergy Asthma Proc 2009; 30: 506–11.
  23. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al. Frequent denovo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene ofpatients with angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106:1147-1154.
  24. Cicardi M, Bork K, Caballero T. et al.HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). Evidencebasedrecommendations for the therapeutic management of angioedemaowing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of anInternational Working Group. Allergy 2012; 67:147–157.
  25. Byrd JB, Adam A, Brown NJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitorassociated angioedema. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26:725e737.
  26. Farkas H. Pediatric hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6(1):18.
  27. Martinez-Saguer I, Graff J, Rusicke E, etal. Does Early Clinical Manifestation of Hereditary Angioedema (HAE) Influence the Clinical Course of the Disease? Journal of Allergy and Clinical Immunology Pract. 2013; 131(2):SUPPL.AB30.
  28. Sanhueza PI. Contraception in hereditary angioedema. Fertil Steril. 2008; 90(5):2015 e21-2
  29. Boyle RJ, Nikpour M, Tang ML. Hereditary angio-oedema in children: a management guideline. Pediatr Allergy Immunol. 2005; 16:288–294.
  30. Caballero T. Angio-oedema due to hereditary C1 inhibitor deficiency in children. Allergol Immunopathol (Madr). 2012.
  31. Caballero T, Farkas H, Bouillet L. et al. International consensus and practical guidelines on the gynecologic and obstetric management of female patients with hereditary angioedema caused by C1 inhibitor deficiency, J Allergy and Clinicl Immunol 2012.
  32. Agostoni A, Aygören-Pürsün E, Binkley KE. et al Hereditary and acquired angioedema: Problems and progress: Proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency wokshop and beyond. J Allergy and Clin Immunol 2004; 114(suppl 3), S51-131.
  33. Davis CA, Vallota EH, Forristal J. Serum complement levels in infancy: age related changes. Pediatr Res. 1979; 13:1043–1046.
  34. Wahn V, Aberer W, Eberl W, et al. Hereditary angioedema (HAE) in children and adolescentsda consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr. 2012; 171:1339–1348.
  35. Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1(5):458-67.
  36. Tourangeau LM; Castaldo AJ, Davis DK, et al. Safety and afficacy of physician supervised self-managed C1 –inhibitor replacement therapy. Int Arch Allergy Immunol 2012; 157:417-24.
  37. Longhurts H, Tarzi MD, Ashworth F, et al: C1 inhibitor deficiency: 2014 United Kingdom consensus document. Clinical and experimental Immmunology, 180:475-483.
  38. Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010; 6:22.
  39. Bygum A, Andersen KE, Mikkelsen CS. Self-administration of intravenous C1-inhibitor therapy for hereditary angioedema and associated quality of life benefits. Eur J Dermatol. 2009; 19:147–151.
  40. Wilson DA, Bork K, Shea EP, et al. Economic costs associated with acute attacks and long-term management of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 104:314–320.
  41. Zilberberg MD, Jacobsen T, Tillotson G. The burden of hospitalizations and emergency department visits with hereditary angioedema and angioedema in the United States, 2007. Allergy Asthma Proc. 2010; 31:511–519.
  42. Cicardi M, Craig TJ, Martinez-Saguer I, et al. Review of recent guidelines and consensus statements on hereditary angioedema therapy with focus on self-administration. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 161 Suppl 1:3-9. 916.
  43. Riedl M. Hereditary angioedema therapies in the United States: movement toward an international treatment consensus. Clin Ther. 2012; 34(3):623-30.
  44. Tuong LA, Olivieri K, Craig TJ. Barriers to self-administered therapy for hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2014; 35(3):250-4. 920.
  45. Fouche AS, Saunders EF, Craig T. Depression and anxiety in patients with hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 112(4):371-5.
  46. Teitel JM, Barnard D, Israels S, et al.: Home management of haemophilia. J Hemophilia 2004; 10:118–133.
  47. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL, et al. Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98:383e388.
  48. Marc A. Riedl. Critical appraisal of androgen use in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol xxx (2015) 1-8.
  49. Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, et al. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21:422–441; quiz 442–423.
  50. Cicardi M, Castelli R, Zingale LC, et al. Side effects of long-term prophylaxis with attenuated androgens in hereditary angioedema: comparison of treated and untreated patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:194–196.
  51. Farkas H, Czaller I, Csuka D, et al.: The effect of long-term danazol prophylaxis on liver function in hereditary angioedema-a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2010; 66:419-26.
  52. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol. 2005; 139:379–394.
  53. Bork K, Hardt J, Staubach-Renz P, et al. Risk of laryngeal edema and facial swellings after tooth extraction in patients with hereditary angioedema with and without prophylaxis with C1 inhibitor concentrate: a retrospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011; 112:58–64.
  54. Farkas H, Gyeney L, Gidófalvy E, et.al. The efficacy of short-term danazol prophylaxis in hereditary angioedema patients undergoing maxillofacial and dental procedures. J Oral Maxillofac Surg. 1999; 57:404–408.
  55. Farkas H, Zotter Z, Csuka D, et. al: Short-term prophylaxis in hereditary angioedema due to deficiency of the C1-inhibitor–a long-term survey. Allergy 2012; 67:1586–1593.
  56. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol. 2008; 100(suppl 2):S13–S18.
  57. Maurer M, Magerl M. Hereditary angioedema: an update on available therapeutic options. J Dtsch Dermatol Ges. 2010; 8:663–672.
  58. Van Sickels NJ, Hunsaker RB, Van Sickels JE. Hereditary angioedema: treatment, management, and precautions in patients presenting for dental care. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010; 109:168–172.
  59. Gompels MM, Lock RJ. Cinryze (C1-inhibitor) for the treatment of hereditary angioedema. Expert Rev Clin Immunol. 2011; 7:569–573.
  60. MacGinnitie AJ. Pediatric hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol. 2014; 25(5):420-7.
  61. Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010; 363(6):532-41.
  62. Lumry WR, Li HH, Levy RJ, et al. Randomized placebo controlled trial of the bradykinin B(2) receptor antagonist icatibant for the treatment of acute attacks of hereditary angioedema: the FAST-3 trial. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 107(6):529-37.
  63. Craig TJ, Rojavin MA, Machnig T, et. al. Effect of time to treatment on response to C1 esterase inhibitor concentrate for hereditary angioedema attacks. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111(3):211-5.
  64. Kreuz W, Rusicke E, Martinez-Saguer I, et.al. Home therapy with intravenous human C1-inhibitor in children and adolescents with hereditary angioedema. Transfusion. 2012; 52:100–107.
  65. Farkas H, Varga L, Szeplaki G, et.al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics. 2007; 120(3):e713-22.
  66. Ebo DG, Verweij MM, De Knop KJ, et al. Hereditary angioedema in childhood: an approach to management. Paediatr Drugs. 2010; 12(4):257-68.
  67. Martinez-Saguer I, Rusicke E, Aygören-Pürsün E, et.al. Pharmacokinetic analysis of human plasma-derived pasteurized C1-inhibitor concentrate in adults and children with hereditary angioedema: a prospective study. Transfusion. 2010; 50:354–360.
  68. Cox M, Holdcroft A. Hereditary angioneurotic oedema:current management in pregnancy, Anaesthesia 1995; 50:547-9.
  69. Chinniah N, Katelaris CH. Hereditary angioedema and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009; 49:2-5.
  70. Czaller I, Visy B, Csuka D, et.al . The natural history of hereditary angioedema and the impact of treatment with human C1-inhibitor concentrate during pregnancy: a long-term survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 152:44-9.
  71. Visy B, Fust G, Varga L, et al. Sex hormones in hereditary angioneurotic oedema. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60:508-15.
  72. Berglund F, Flodh H, Lundborg P, et.al. Drug use during pregnancy and breast-feeding. A classification system for drug information. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1984; 126:1-55.
  73. Huang SW: Results of an on-line survey of patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc 2004, 25:127–131.
  74. Aygören-Pürsün E, Bygum A, Beusterien K, et.al.: Socioeconomic burden of hereditary ngioedema: results from the hereditary angioedema burden of illness study in Europe. J Orphanet J Rare Dis 2014, 99:99–105.
  75. Fabiani J, Valle SO, Olivares M, et al. Improving C1 inhibitor deficiency (type 1 and type 2 hereditary angioedema) in Latin America. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; 24(6):445-7.
  76. Farkas H, Harmat G, Gyeney L, et.al. Danazol therapy for hereditary angio oedema in children. Lancet. 1999; 354(9183):1031-2.
  77. Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, et.al. Treatment of hereditary angioedema with danazol: reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med. 1976; 295:1444e1448.
  78. Sheffer AL, Fearon DT, Austen KF. Hereditary angioedema: a decade of management with stanozolol. J Allergy Clin Immunol. 1987; 80:855e860.

Data publicării: 11.05.2016